Th1 / Th2 / Th17細胞関連因子に対する特異的な抗体がスポットされているアレイです。多数の因子を同時に検出することができ，低コストで迅速な解析が可能です。 Th17 cells, by virtue of their production of IL-17 and IL-17F, are generally thought to be pro-inflammatory and play an important role in host defense against infection, by recruiting neutrophils and macrophages to infected tissues. Immunol., 35 (6)463～469 (2012) 2012 The Japan Society for Clinical Immunology 総説 自己免疫性関節炎の発症におけるTh17 細胞と自然免疫の役割 6:1069-70, 2005）。このときTh17はIFNγやIL-4を抑制した時にIL-23によって誘導されると考えられた。しかしnaive T 細胞にはIL-23受容体は少なくIL-23には直接応答しない。何か別のサイトカインがTh17の誘導に必要だろうと考えられた。そしてついに2006年５月にNature誌に掲載された２つの論文によって、TGFβ+IL-6がTh17初期分化に必須であること、IL-6はTGFβによるFoxp3陽性Tregの誘導を抑制すること、好中球炎症、細胞外細菌の排除に重要であることが明らかにされた (Nature 441: 231-4および 235-8, 2006)。さらに9月号のCell誌にLittmanのグループによって核受容体RORγtがIL-23受容体を誘導するマスター遺伝子であることが示され、IL-23はTh17の生存か増幅に必要なのだろうと考えられるようになった(Cell.
今回の論文はこのTh17細胞についてである。 今回主役のTh17細胞は健常人では先述の通り外敵に対する重要な防御機構である一方、関節リウマチや炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎やクローン病)などの自己免疫性疾患への関与が示唆されている。 Th17 cells are not only distinct from other Th cells in their gene expression and regulation, but also in terms of their biological function.
またTh17細胞は最近発見されたT細胞ですが、関節炎リウマチや多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患を引き起こす細胞として注目されています（参考文献1、2）。そして、Th17細胞を抑制することで多くの自己免疫疾患を治療できるのではないかと期待されています。 126:1121-33, 2006)。またTh17はIL-27/STAT1で抑制されることも明らかにされた。わずかの期間でここまで詳細にT細胞分化の基本メカニズムが明らかにされたことは驚くばかりで、最近では免疫専門誌でTh17の話題を見かけない号はないほどである。我々のグループではSOCS3欠損マウスを作成してO'Sheaとの共同研究で、SOCS3欠損によってIL-23やTGFβ+IL-6によってTh17誘導が促進されることを示したものの(Proc Natl Acad Sci USA. すなわちTh17とiTregは同じコインの表裏であり非常に深い相互関係があるようだ。ではTGFβがTh17とTregの産生の何に影響しているのか？IL-6は何をしているのか？ IFNγやIL-4はどうやって、どの分子に作用してTh17産生を抑制するか？ ;103:8137-42, 2006）、私自身はむしろTh3-TGFβとSTAT3の関係に関心があり、Th17の重要性に気がついたのは2006年春以降であった。なぜ２年前にこの状況を予感できなかったのだろう。さかのぼること1998年に岸本先生らを中心にIL-6ノックアウトマウスは自己免疫性関節炎や脳脊髄炎が発症しないことや、2002年には岩倉先生、中江博士らがIL-17ノックアウトマウスを作製し関節炎にIL-17が重要であることを示していたにも関わらず、である。これらを結ぶイマジネーションが足りなかったと言えばそれまでであるが、Th1/Th2のパラダイムにあまりにも束縛されすぎていたのであろう。よく優れた科学的発見は常識や定説を疑うことから生まれると言われる。Th17の発見はまさにその典型的な例ではないだろうか。過ぎたことを悔いてばかりでははじまらない。これから日本独自の展開を期待したい。幸いまだまだ謎は多く、これからさらに新たな免疫制御のメカニズムが見えてくる可能性がある。免疫疾患、特にヒト疾患への関与については次の１年で多くの報告がでてくることだろう。抗IL-6抗体や抗IL-23抗体の効果もそれぞれの研究者の得意な系で検証されるであろう。例えば今学術集会で示されたウイルス感染に対する影響も興味深い対象である。 from macrophages or dendritic cells, which triggers the diŠerentiation of Th17 cells and induces autoimmune arthritis. J. Clin.
463 1京都大学大学院医学研究科リウマチ性疾患制御学講座 2京都大学大学院医学研究科臨床免疫学講座 Jpn. ではTh17 細胞分化機構が異なっているというものであった3。ところが2008 年に入り、ヒトのTh17 細胞分化におけるTGF- の重要性を主張する論文が相 次いだ4。ヒトのTh17 細胞分化機構についてはまだ完全には解明されていない。 Th17 細胞とは、免疫システムの中心的役割を果たす T 細胞の一種です。特に細菌（例えば緑膿菌など）や真菌（例えばカンジダ菌など）に対する感染防御に極めて重要な役割を果たしていることが知られています。 Although the role of Th17 cells in human rheumatoid arthritis is still controversial, activation of innate immunity and induction of Th17 cells should be associated with the induction of arthritis at least in a part of RA patients. 2004年、１２月札幌での免疫学会学術集会のシンポジウムを私と久保允人氏(RCAI)で企画した際に、米国DNAX研究所のDaniel Cua博士を招聘した。Cua博士はそのときIL-23がEAE（実験的自己免疫性／アレルギー性脳脊髄炎）の発症に必須であり、EAEを発症したマウス由来のT細胞はIFNγ産生が少なくIL-17を大量に分泌することを発表した(Nature,421,744-748,2003)。それまで典型的なTh1モデルと考えられていたEAEであるがその発症/増悪化にはTh1とは異なるIL-17産生T細胞が必要であることが示された。私はCua博士の話をぼんやりと聞いていた。Th1/Th2という考えに支配されていた私にはEAEは特殊な系なのかTh1の亜流なのだろう、くらいにしか思えなかった。その後、IL-23が関節炎や腸炎モデルでも必須であることがわかり, IL-17 producing CD4+ T cells (ThIL-17)という考えが定着しはじめ、2005年11月にTh17という名称がはじめて使われた（Nat Immunol. 免疫疾患を悪化させることから、実は、Th17が自己免疫疾患で組織傷害を起こす主役と考えられています。 IL- 17産生能を欠くマウスでは関節炎やアレルギーの誘導が強く抑制され、心筋炎を誘導するの … Th17細胞の分化にはSTAT ※3 3という核内の転写因子 ※4 の活性化が重要であることが知られていますが、このTh17細胞の分化を抑制する分子メカニズムについては、不明のままでした。 長いポリペプチド鎖で構成されるタンパク質分子内には，センスペプチド・アンチセンスペプチドとして相互に対応するアミノ酸配列が散在し，アンチセンスホモロジーボックス（ahb）と呼ばれます。ahb は相互反応を起こし，高次構造の形成と維持に重要な働きをしていると考えられています1 。
正常マウスおよびPDLIM2欠損マウス由来のヘルパーT細胞を、TGFβ+IL-6またはIL-6だけ存在下（グラフの＋）と非存在下（グラフの－）で、それぞれTh17細胞への分化を誘導した。Th17細胞から作られるサイトカインであるIL-17およびIL-21を測定することで、分化の程度を評価した。PDLIM2欠損マウス由来T細胞の方が、Th17細胞の分化が進んでいる。今回解明したPDLIM2によるTh17細胞の分化を抑制する分子メカニズムは、炎症性疾患や自己免疫疾患の治療を目的とした、人為的な免疫制御法の開発に役立つことが期待できます。－核内タンパク質「PDLIM2」が、Th17細胞の過剰な分化を抑える働きをもつ－2005年に理研の田中らは、核内ユビキチンリガーゼ「PDLIM2（PDZ and LIM domain protein 2）」を発見し、PDLIM2が、Th1細胞の分化に必須の転写因子であるSTAT4に、ユビキチンという小さなタンパク質を付加して分解に導くことにより、Th1細胞の分化を抑制することを報告しました。しかし、PDLIM2のTh17細胞に対する働きについては不明でした。当サイトは、Javascriptを使用しています。Javascriptを無効にして閲覧した場合、コンテンツが正常に動作しないおそれやページが表示されない場合があります。当サイトをご利用の際には、Javascriptを有効にして閲覧下さい。独立行政法人理化学研究所（理事長 野依良治）と国立大学法人北海道大学（総長 佐伯浩）は、「PDLIM2（ピィーディーリムツー）」と呼ぶ核内タンパク質が、自己免疫疾患を引き起こすT細胞の過剰な分化の抑制に重要な役割を担っていることを明らかにしました。これは、理研免疫・アレルギー科学総合研究センター（谷口克センター長）炎症制御研究ユニットの田中貴志ユニットリーダー、生体防御研究チームの改正恒康チームリーダー（大阪大学免疫学フロンティア研究センター免疫機能統御学教授兼務）、北海道大学大学院薬学研究院衛生化学研究室の松田正教授による研究グループの成果です。今回解明したPDLIM2によるTh17細胞の抑制機構は、炎症性疾患や自己免疫疾患の新たな治療法開発のターゲットとなることが期待できます。これまでの研究は、どのようにしてTh17細胞が活性化されるのかということを中心に進められ、TGFβ、IL-6という2種類のサイトカインや転写因子STAT3がTh17細胞の分化・活性化に重要な役割を果たすことが明らかになりました。しかし、Th17細胞への分化を抑制する分子メカニズムについては、不明のままでした。2007年に研究グループは、PDLIM2が樹状細胞において炎症反応の発動に必須の転写因NF-κBを不活性化することで、炎症反応を終息させるように働くことも報告しています。（2007年4月30日プレスリリース（理研））これらのことは、PDLIM2が多段階で免疫反応を抑制できることを示しています。従って、PDLIM2の活性を人為的に制御することができると、炎症性疾患や自己免疫疾患の免疫制御法や強力な治療薬の開発に役立つことが期待できます。PDLIM2は、活性化されて核内に移行してきた転写因子STAT3をユビキチン化し、プロテアソームによる分解を促進することで、STAT3を不活性化する。その結果、Th17細胞の分化を抑制し、自己免疫疾患の症状を防止する。